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体外诊断试剂生产实施细则


体外诊断试剂生产实施细则

 

 

 

第一章  总则

第二章  组织机构、人员与质量职责

第三章  设施、设备与生产环境控制

第四章  文件与记录

第五章  设计控制与验证

第六章  采购控制

第七章  生产过程控制

第八章  检验与质量控制

第九章  产品销售与客户服务控制

第十章  不合格品控制、纠正和预防措施

第十一章  不良事件、质量事故报告制度

第十二章   附则

附录A  体外诊断试剂生产用净化车间环境与控制要求

附录B  参考资料

体外诊断试剂生产实施细则

(征求意见稿)

 

第一章  总则

第一条、         为规范体外诊断试剂生产企业的生产行为,促进产品质量控制和质量管理,依据《      医疗器械生产监督管理办法》等相关法规,特制定《体外诊断试剂生产实施细则》(以下简称《细则》)。

第二条、         本《细则》所指的体外诊断试剂是可单独或与仪器、器具、设备或系统组合使用,对人体样本在体外进行检查,用于对样本中的某个量进行检测或测量的体外诊断检验程序的化学、生物学或免疫学物质。包括试剂、试剂盒、试剂用品、校准(品)物、控制(品)物。

第三条、         本《细则》为体外诊断试剂生产和质量管理的基本要求,适用于第二类、第三类体外诊断试剂产品的设计开发、生产、销售和服务的全过程。

第四条、         体外诊断试剂生产企业应按本《细则》的要求,建立相应的质量管理体系,形成文件和记录,加以实施并保持有效运行。

第二章  组织机构、人员与质量职责

第五条、         体外诊断试剂生产企业应建立生产管理和质量管理机构,明确相关部门和人员的质量管理职责,并配备一定数量的与产品生产和质量相适应的专业管理人员。第三类体外诊断试剂生产企业应至少有二名质量管理体系内部审核员。

第六条、         企业负责人必须对企业的质量管理负责,应明确质量管理体系的管理者代表。企业负责人和管理者代表应熟悉医疗器械相关法规并了解相关质量体系标准。

第七条、         体外诊断试剂生产企业生产和质量的负责人应具有医学、医学检验学、生物学、生物化学、微生物学、免疫学或药学等与所生产产品相关的专业大专以上学历,应具备相关产品生产和质量管理的实践经验。生产和质量负责人不得互相兼任。

第八条、         从事生产操作和检验的人员必须经过岗前专门培训,专职检验员应具有专业知识背景或相关行业从业经验,符合所从事的岗位要求。

第九条、         对从事高生物活性、高毒性、强传染性、强致敏性等有特殊要求产品的生产和质量检验人员应具备相关岗位操作资格或接受相关专业技术培训和防护知识培训,企业应将此类人员进行登记并保存相关记录。

第十条、         从事体外诊断试剂生产和质量控制的各级人员应按本实施细则进行培训和考核,合格后方可上岗。

 

第三章  设施、设备与生产环境控制

第十一条、  厂房、设施与设备应与体外诊断试剂产品生产相适应,并应对厂房、环境、设施、设备等作出明确规定。

第十二条、  生产企业必须有整洁的生产环境;厂区内应无污染区;生产、行政、生活和辅助区布局应合理。生产、研发、检验等区域应相互分开。

第十三条、  仓储区要与生产规模相适应,原辅材料、包装材料、半成品、成品等各个区域必须划分清楚,防止出现差错和交叉污染。所有物料的名称、批号、有效期和检验状态等标识必须明确。台帐应清晰明确,做到帐、卡、物一致。

第十四条、  仓储区域应保持清洁、干燥和通风,并具备防昆虫、其他动物和异物混入的措施。仓储环境及控制应符合规定的物料储存要求,并定期监控。如需冷藏,应配备符合产能要求的冷藏设备并定期监测设备运行状况、记录储藏温度。

第十五条、  易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或传染性、具有生物活性或来源于生物体的物料其存放应符合国家相关规定,应做到专区存放并有明显的识别标识。其储存区只允许专门人员进入并负责保管和发放。

第十六条、  厂房应按产品及生产工艺流程所要求的空气洁净度级别进行合理布局。厂房与设施不应对原材料、半成品和成品造成污染或潜在污染。同一厂房内及相邻厂房间的生产操作不得相互干扰。

第十七条、  生产区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、器具、物料,并按生产工艺流程明确划分各操作区域

第十八条、  部分或全部工艺环节对生产环境有空气净化要求的体外诊断试剂产品的生产应明确规定空气净化等级,生产厂房和设施应按照本细则附录A体外诊断试剂生产用净化车间环境与控制要求》进行配备和控制。

第十九条、  生产环境没有空气净化要求的体外诊断试剂产品,应在清洁环境内进行生产。清洁条件的基本要求:要有防尘、通风、防昆虫及其他动物以及防异物混入等措施;人流物流分开,人员进入生产车间前应有换鞋、更衣、佩戴口罩和帽子、洗手、手消毒等清洁措施;生产场地的地面应便于清洁,墙、顶部应平整、光滑,无颗粒物脱落;操作台应光滑、平整、无缝隙,耐腐蚀、便于清洗、消毒;应对生产区域进行定期清洁、清洗和消毒;应根据生产要求对生产车间的温湿度进行控制。

第二十条、  生产过程中所涉及的化学、生物及其他危险品,企业应列出清单,并制定相应的防护规程,其环境、设施与设备应符合国家相关安全规定。

第二十一条、         属于生物制品类(包括血液制品)或有其他专用要求的体外诊断试剂,其工艺过程应符合《中国生物制品规程》2000版等专用要求,并配备与之相适应的生产条件。

第二十二条、         具有污染性和传染性的物料应在受控条件下进行处理,不应造成传染、污染或泄漏等。有生物活性的物料其操作应使用单独的空气净化系统,与相邻区域保持负压,排出的空气不能循环使用。进行危险度二级及以上的病原体操作应配备生物安全柜,空气应进行除菌过滤方可排出。使用病原体类检测试剂的阳性血清应有防护措施。

第二十三条、         聚合酶链反应试剂(PCR)的生产和检定应在各自独立的建筑物中,防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。其生产和质检的器具应分开、专用,严格清洗和消毒。

第二十四条、         应配备符合工艺要求的生产设备,配备符合产品标准要求的检验设备、仪器和器具,建立设备台帐。与试剂直接接触的设备和器具应易于清洁和保养、不与成分发生化学反应或吸附作用,不会对试剂造成污染。并应对设备的有效性进行定期验证。

第二十五条、         生产中的废液、废物等应有完备的回收与无害化处理措施,应符合相关的环保要求。

第二十六条、         工艺用水制水设备应满足水质要求并通过验证,其制备、储存、输送应能防止微生物污染和滋生,并不应对产品质量和性能造成影响。制水设备应定期清洗、消毒、维护。应配备水质监控的仪器与设备,并定期记录监控结果。

第二十七条、         配料罐容器与设备连接的主要固定管道应标明内存的物料名称、流向,定期清洗和维护。并标明设备运行状态。

第二十八条、         生产中使用的动物室应在隔离良好的建筑体内,与生产、质检区分开,不得对生产造成污染。

第二十九条、         对有特殊要求的仪器、仪表,应安放在专门的仪器室内,并有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。

第三十条、  对空气有干燥要求的操作间内应配置空气干燥设备,保证物料不会受潮变质。定期对除湿设备进行维护,监测室内空气湿度。

第四章  文件与记录控制

第三十一条、         生产企业应按YY/T0287标准要求和产品特点,阐明企业质量方针、质量目标,建立质量管理体系文件。

第三十二条、          生产企业应至少建立、实施、保持以下程序文件:

1文件控制程序;

2 记录控制程序;

3 管理职责;

4 设计和验证控制程序;

5采购控制程序;

6 生产过程控制程序;

7 检验控制程序;

8 产品标识和可追溯性控制程序;

9  生产作业环境和产品清洁控制程序

10 数据统计与分析控制程序;

11 内部审核控制程序;

12 管理评审控制程序;

13不合格品控制程序;

14 纠正和预防措施控制程序;

15 用户反馈与售后服务控制程序;

16 质量事故与不良事件报告控制程序。

第三十三条、         生产企业应至少建立、实施保持以下基本规程和记录,并根据产品的具体要求进行补充:

1 厂房、设施、设备的验证、使用、维护、保养等管理制度和记录;

2 环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录;

3 菌种、细胞株、试验动物、血清等物料的保管、使用、储存等管理制度和记录;

4 安全防护规定和记录;

5 仓储与运输管理制度和记录;

6 采购与供方评估管理制度和记录;

7工艺流程图、工艺标准操作规程、

8 各级物料检验标准操作规程;

9 批生产、批包装、批检验记录;

10 试样管理制度及记录;

11 工艺用水规程和记录;

12 批号管理制度及记录;

13 标识管理制度;

  14 校准品/质控品管理规程及记录;

15检测仪器管理及计量器具周期检定制度和记录;

16 留样管理制度及记录;

17 内审和管理评审记录;

18 不合格品评审和处理制度及记录;

19 物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录;

20 用户反馈与处理规程及记录;

21 环境保护及无害化处理制度;

22 产品退货和召回的管理制度;

23 人员管理、培训规程与记录。

第三十四条、         生产企业应建立文件的编制、更改、审查、批准、撤销、发放及保管的管理制度。发放、使用的文件应为受控的现行文本。已作废的文件除留档备查外,不得在工作现场出现。

第三十五条、         应按程序对记录进行控制,制订记录的目录清单或样式,规定记录的标识、贮存、保管、检索、处置的职责和要求,确定记录的保存期限。记录应清晰、完整、不得随意更改内容或涂改并按规定签字。

第五章  设计控制与验证

第三十六条、         体外诊断试剂生产企业应建立完整的产品设计控制程序,对设计策划、设计输入、设计输出、设计评审、设计验证、设计确认、设计更改应有明确规定。

第三十七条、         设计过程中应按照YY/T0316-2003IDT ISO 149712000)《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》标准的要求对产品的风险进行分析和管理,并能提供风险管理报告和相关验证记录。

第三十八条、         应建立和保存产品的全部技术规范和应用技术文件,包括文件清单、引用的技术标准、设计控制和验证文件、工艺文件和检验文件等。

第三十九条、         应围绕产品的安全有效要求,对产品主要性能、生产环境、设施设备、主要原辅材料、采购、工艺、检验及质量控制方式进行验证,应提供相应的验证资料。自行研发设计、生产的产品应着重提供产品的研发和验证记录;分装产品应着重提供原材料的来源和质量控制方式。应能提供产品的注册型式检测报告。

第四十条、  应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案,并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告,由验证工作负责人审核、批准。验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。

第四十一条、         生产一定周期后,应当对关键项目进行再验证。当影响产品质量的主要因素,如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时,质检或用户反馈出现不合格项时,应进行相关内容的重新验证。

第四十二条、         生产车间停产超过十二个月,重新组织生产前应对生产环境及设施设备、主要原辅材料、关键工序、检验设备及质量控制方法等进行适当的重新验证。

第六章  采购控制

第四十三条、         应建立体外诊断试剂生产所用物料的采购控制程序文件并按照文件要求执行。

第四十四条、         应确定外购、外协物料的清单,明确物料的技术指标和质量要求,对物料的重要程度进行分级管理。严格遵守质量要求进行采购和验收,按照物料的质量要求制定入库验收准则。

第四十五条、         应建立供方评估制度,所用物料应从合法的,具有资质和有质量保证能力的供方采购。。应建立合格供方名录并定期进行评估,保存其评估结果和评价记录。对已确定的合格供方应与之签订较为固定的供需合同或技术协议以确保物料的质量和稳定性

第四十六条、         主要物料的采购资料应能够进行追溯,应按照采购控制文件的要求保存供方的资质证明、采购合同或加工技术协议、采购发票、供方提供的产品质量证明、批进货检验(验收)报告或试样生产及检验报告。外购的标准品和质控品应能证明来源和溯源性。

第四十七条、         应按照不同物料的性状和储存要求进行分类存放管理。物料应按照规定的使用期限储存,无规定使用期限的,其储存一般不超过三年。应定期盘点清库,储存期内如有特殊条件变化应及时复验。

第四十八条、         从医疗机构收集来的质控血清或抗血清必须能够提供血清的来源地、应由企业或医疗机构出具病原微生物的检测报告和定值范围;应对其来源地、定值范围、灭活状态、数量、保存、使用状态等信息有明确记录,并由专人负责。外购的商品化质控物应有可追溯性。

第四十九条、         有特殊要求的物料应根据国家相关法规要求进行采购和进货检验。

第七章  生产过程控制

第五十条、  采取外购分包装生产方式的体外诊断试剂生产企业应能提供原产品生产厂商出具的分装生产授权书或同意书、有效的市场准入证明,企业必须具备进货检测能力。必要时应追溯原生产厂商的质量管理体系状况。

第五十一条、         应制定生产所需的工序流程、工艺文件和标准操作规程,明确关键工序或特殊工序,确定质量控制点,并规定应形成的生产记录。应制定各级生产控制文件的编制、验证、审批、更改等管理制度。

第五十二条、         明确生产、检验设备的适用范围和技术要求,建立维修、保养、验证管理制度,需要计量的器具应定期校验并有明显的合格标识。

第五十三条、         按生产工艺和空气洁净度级别的要求制定生产环境、设备及器具的清洁规程,明确清洁方法、程序、间隔时间,使用的清洁剂或消毒剂等要求。对生产环境进行定期检查或检测,确保能够达到规定的要求。

第五十四条、         应对每批产品中关键物料进行物料平衡核查。如有显著差异,必须查明原因,在得出合理解释,确认无潜在质量事故后,方可按正常产品处理。

第五十五条、         批生产和批包装记录应内容真实、数据完整,经操作人及复核人签名。批记录应能追溯到该批产品的原料批号、所有生产和检验步骤,记录不得任意涂改。记录如需更改时,应在更改处签名,并使原数据仍可辨认。批生产记录应按批号归档,保存至产品有效期后一年。

第五十六条、         不同种类的试剂产品的生产应做到有效隔离,以避免相互混淆和污染。有数条包装线同时进行包装时,应采取隔离或其它有效防止混淆的措施。

第五十七条、         前一种产品生产结束必须进行清场,确认合格后才可以入场进行其他生产,并保存清场记录。相关的配制和分装器具必须专用,使用后进行清洗、干燥等洁净处理。

第五十八条、         根据产品工艺规程选用工艺用水,至少应选用新鲜制备的纯化水。工艺用水应明确水质要求,符合质量标准,应配备相应的储水条件和水质监测设备,明确储存条件和保存期限。应根据验证结果,规定工艺用水的检验周期,定期进行水质检验并保存检验记录。

第五十九条、         在生产过程中,建立产品标识和生产状态标识控制程序,对现场各类物料和生产区域、设备的状态进行识别和管理。

第六十条、  物料应按照先进先出的原则运行。应明确规定中间品的储存时间和条件。已被取样的包装应有取样标记。

第六十一条、         生产过程应具有可追溯性,应对物料及产品的追溯程度、追溯范围、追溯途径等进行规定;应建立批号管理制度,对主要物料、中间品和成品进行批号管理,并保存和提供可追溯的记录。同一试剂盒内各组分批号不同时应尽量将生产日期接近的组分进行组合,应在每个组分的容器上均标明各自的批号和有效期。整个试剂盒的有效期应以效期蕞短组分的效期为准。

第六十二条、         生产和检验用的菌毒种应标明来源,验收、储存、保管、使用、销毁应执行国家有关医学微生物菌种保管的规定和病原微生物实验室生物安全管理条例。应建立生产用菌毒种的原始种子批、主代种子批和工作种子批系统。

第六十三条、         生产用细胞应建立原始细胞库、主代细胞库、工作细胞库。应建立细胞库档案资料和细胞操作日志。自行制备抗原或抗体,应对所用原料的来源和性质有详细的记录并可追溯。

第六十四条、         体外诊断试剂产品的内包装材料不应对试剂质量产生影响,并应进行相应的验证,保留验证记录。

第八章  检验与质量控制

第六十五条、         应单独设立的产品质量检验部门,该部门应对取样、留样、样品保管、物料储存条件评价、物料质量和稳定性评价、洁净室环境监测、检验和检验环境控制、签发和拒绝签发检验报告、成品有效期的确定、合格品评价放行、不合格品评审和处理、协助评估合格供方等与产品质量有关的事项负有质量职责,应制定相关操作规程并确保履行质量职责。并负责汇总、统计、分析质量检验数据及质量控制趋势。

第六十六条、         质量检验部门应设立独立的检验室,根据需要设置待检、检验、留样、不合格品等标识,区分放置检品,配备专门的检验人员和必需的检验设备。有特殊要求的检验项目应按相关规定进行设置。

第六十七条、         应按照产品标准配备检测仪器,并建立档案和台帐。对计量器具需要制定周期检定计划,定期检定并保存检定报告,应做到帐、卡、物一致,仪器上检验状态标示应清晰明显。

第六十八条、         质量检验部门应定期或在使用前对检测设备进行校准,制定校准规程,查验检定状态,并加以记录。应规定在搬运、维护期间对检测设备的防护要求,投入使用前根据需要进行校准。当发现检测设备不符合要求时,应对以往检测结果的有效性进行评估,并采取适当的纠正措施。

第六十九条、         使用国际标准品、国家标准品,厂级标准品应能够对其准确性进行溯源。对检测中使用的校准品和质控品应建立台帐及使用记录。应记录其来源、批号、效期、溯源途径(或靶值转换方法)、主要技术指标、保存状态等信息。应定期复验其性能并保存记录。

第七十条、  应建立留样检验制度,规定留样比例、留样检验项目、检验周期和判断准则。留样品应在适宜条件下储存,以保证复验要求。应建立留样品台帐,及时记录留样检验信息,留样检验报告应注明留样品批号、效期、检验日期、检验人、检验结果等信息。留样期满后应对留样检验报告进行汇总、分析并归档。

第七十一条、         对不具备检测能力的关键物料,可以通过委托检验或试样的方式对其质量状况进行验证。应保存试样批号、试样生产记录、检测报告、操作人员签字、批准人员签字等相关记录。放射性原材料应定期取样进行检验。

第七十二条、         应提供蕞近的注册检测报告和符合产品标准要求的出厂检验报告(记录),应有检验人员和产品放行批准人的签字。检验报告(记录)应真实、字迹清晰、不得随意涂改和伪造。产品的检验记录应具有可追溯性。

第七十三条、         企业应定期实施内部质量审核和管理评审,按照本细则要求对企业内部质量管理体系的运行状况进行审核并出具审核报告。企业按照纠正和预防措施控制程序实行自查、自纠,保存审核报告和纠正、预防措施记录。

第七十四条、         包装标识、标签、使用说明书须经企业质量管理部门校对后印制、发放、使用,应与注册批准的内容、样式、文字相一致。并应符合《医疗器械说明书、标签、包装标识管理规定》的要求。应建立包装标识、标签、使用说明书控制程序,严格印制、领用、回收、销毁。

第七十五条、         根据《生物制品批签发管理办法》,对用于血源筛查类体外诊断试剂,应实行国家批签发制度,签发负责人应在国家食品药品监督管理部门备案,发生变更时应提前叁个月报告并抄报国家批签发实施的检测部门。

第九章  产品销售与客户服务控制

第七十六条、         企业应建立销售记录。根据销售记录能追查每批产品的销售情况,必要时应能及时全部召回。销售记录内容至少应包括:品名、批号、效期、数量、收货单位和地址、联系人、发货日期、运输方式。销售记录应保存至产品有效期后一年。

第七十七条、         应指定部门负责调查、接收、评价和处理顾客反馈意见,保持记录并定期汇总和分析用户反馈信息,及时通报相关部门,采取必要的纠正和预防措施。

第七十八条、         生产企业应建立产品退货和召回的程序,并保存记录。退货和召回记录内容应包括:品名、批号、规格、效期、数量、退货和召回单位及地址、退货和召回原因及日期、处理意见。因质量原因退货和召回的产品,应在质量管理部门监督下销毁。

第十章  不合格品控制与纠正和预防措施

第七十九条、         应制定对不合格品控制的有关职责、权限的规定。

第八十条、  对不合格品进行标识、隔离、专区存放,防止不合格品非预期使用,并按照不合格品控制程序进行及时处理并保存记录。

第八十一条、         质量管理部门应会同相关部门对不合格品进行评审,确认产品不合格原因,并采取相应的纠正和预防措施。应保存评审和纠正和预防措施的记录,并在采取纠正或预防措施之后应验证其有效性。

第十一章 不良事件、质量事故报告

第八十二条、         企业应建立产品不良事件、质量事故监察报告制度,指定专门机构或人员负责管理。

第八十三条、         企业对用户的产品质量投诉应进行详细记录和调查处理。对所发生的不良事件、质量事故还应当按规定报告相关监管部门。

 

第十二章  附则

第八十四条、         本细则中下列用语的含义是:

物料:原料、辅料、包装材料、中间品等。

主要物料:试剂产品组成中在性能上起到主要作用的成分。

验证:证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。

分包装生产:将外购的其他生产厂商的成品经过分包装成为本厂产品,但不改变产品的成分和性能,或只改变包装标签的生产方式。

批:生产条件相对稳定时所生产的具有同一性质和质量的某种产品确定的数量。

批号:用于识别的一组数字或字母加数字。据此可追溯和审查该批产品的生产历史。

生产批:指在一段时间内,同一工艺条件下连续生产出的具有同一性质和质量的某种产品确定的数量。

注:对有些连续生产的产品,有时难以划分生产批,出于管理的需要,常以每一工作日或班次生产出的产品作为生产批。

待验:物料在允许投料或出厂前所处的搁置、等待检验结果的状态。

批生产记录:一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。

物料平衡:产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较,并适当考虑可允许的正常偏差。

标准操作规程:经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。

生产工艺规程:规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量,以及工艺、加工说明、注意事项,包括生产过程中控制的一个或一套文件。

工艺用水:生产工艺中使用的水。

溯源性:指一个测量结果或测量标准的值,都能通过一条具有规定不确定度的连续比较链,与测量基准联系起来。

洁净室():需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间(区域)。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能。

顾客反馈:用户对所购买使用的产品向生产厂家以书面、口头、电讯等形式告知的关于该产品在性能等方面的意见和建议。

第八十五条、         第三类体外诊断试剂产品,其生产企业的质量管理体系由国家食品药品监督管理局组织人员按照本实施细则进行现场考核。具体产品目录由国家局制定。

第八十六条、         本《细则》中涵盖的体外诊断试剂在生产过程中如涉及生物制品类范畴,由国家食品药品监督管理局组织人员按照本细则进行质量管理体系现场考核。可参照《药品生产质量管理规范生物制品GMP附录》中相关内容或相关专用法规的要求。

第八十七条、         部分体外诊断试剂产品不允许采用外购分装的生产方式,企业必须具备相应的硬件条件和技术能力。该类产品目录由国家食品药品监督管理局制定。

第八十八条、         本《细则》由国家食品药品监督管理局负责解释。

附录A  体外诊断试剂生产用净化车间环境与控制要求

第一条               对生产环境有净化要求的产品除应当满足《体外诊断试剂产品生产实施细则》的通用要求外,其生产环境还应满足本附录的要求。不同洁净级别生产区域的控制标准参见下表:

表 不同洁净级别生产区域的控制标准

洁净度级别

尘粒蕞大允许数/立方米

微生物蕞大允许数

0.5μm

5μm

沉降菌/

100

3,500

0

1

10,000

350,000

2,000

3

100,000

3,500,000

20,000

10

300,000

10,500,000

60,000

15

 

 

 

 

第二条               企业应明确工艺所需的空气净化级别,进入洁净室()的空气必须净化。采用孔径为0.22μ或以下的滤膜过滤除菌,进行封闭式连续过滤分灌装的试剂可适当降低环境空气净化级别。以下为推荐采用的环境净化级别:

阴性、阳性血清或血液制品的处理操作应在至少10000级环境下进行。并符合防护规定。

酶联免疫吸附试验试剂、免疫荧光试剂、免疫发光试剂、聚合酶链反应(PCR)试剂、金标试剂、干化学法试剂、培养基、校准品与质控品等产品的配液、包被、分装、点膜、干燥、切割、装配、以及内包装等工艺环节,至少应在100000级净化环境中进行操作。

酶类、抗原、抗体和其他活性类组分的配制及分装,其生产操作至少应在300000级净化环境中进行。

普通化学类诊断试剂的生产应在清洁环境(符合第二十七条规定)中进行。

第三条               厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。

第四条                企业应提供洁净区内生产工艺流程图和空气调节、配电照明等平/立面图。新建、改建、扩建的洁净区厂房应提供有资质的设计单位设计的图纸。

第五条               在设计和建设厂房时,应考虑使用时便于进行清洁工作。洁净室(区)的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落,并能耐受清洗和消毒,墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施,以减少灰尘积聚和便于清洁。

第六条               洁净区应配置空气消毒装置,有平面布置图、编号和使用记录。

第七条               洁净室()内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施,在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。

第八条               洁净室()应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯;对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。厂房应有应急照明设施。

第九条               洁净室()的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。

第十条               更衣室、浴室及厕所的设置不应对洁净室()产生不良影响。

第十一条       洁净车间安全门向安全疏散方向开启,平时密封良好,紧急情况发生时应能保证畅通。

第十二条       洁净室()内应使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具,应指定地点存放,存放地不应对产品造成污染。

第十三条                                                操作台(板)应光滑、平整、无缝隙、不脱落异物,便于清洗、消毒,不可用木质或油漆台面。

第十四条                                                洁净室()的空气如可循环使用应采取有效措施避免污染和交叉污染。

第十五条                                                空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕,洁净室()与室外大气的静压差应大于10帕,应配备监测静压差的设备,并定期监控。

第十六条                                                洁净室()的温度和相对湿度应与试剂产品生产工艺要求相适应。

第十七条                                                洁净室()内安装的水池、地漏不得对物料产生污染。

第十八条                                                不同空气洁净度级别的洁净室()之间的人员及物料出入,应有防止交叉污染的措施。应建立、执行物料进出洁净区的清洁程序,有脱外包装室、净化室和双层传递窗(或气闸室)。

第十九条                                                 洁净室()和非洁净室()之间应有缓冲设施,洁净室()人流、物流走向应合理。

第二十条                                                 根据生产工艺要求,洁净室()内设置的称量室和备料室,空气洁净度级别应与生产要求一致,并有捕尘和防止交叉污染的设施。

第二十一条                                          在净化车间内工作的人员应穿着符合要求的工作服。工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别要求相适应,并不得混用。洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质。无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部,并能阻留人体脱落物。

第二十二条                                          不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理,必要时消毒或灭菌。工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质。工作服应制定清洗周期。10000级以上区域的洁净工作服应在洁净区内洗涤、干燥、整理,按要求灭菌。

第二十三条                                         洁净室()仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入。

第二十四条                                         进入洁净室()的人员不得化妆和佩带饰物,不得裸手直接接触物料,净室()应定期消毒。使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。消毒剂品种应定期更换,防止产生耐药菌株。

第二十五条                                         在净化车间内工作的生产人员应有健康档案。直接接触产品的生产人员每年至少体检一次。

第二十六条                                         应建立、执行人员进出洁净区的清洁程序和管理制度,人员清洁程序合理。

第二十七条                                         洁净区的净化系统、消毒及照明等装置应按规定进行清洁、维护和保养并进行记录。

第二十八条                                         在净化车间内工作的生产人员应接受净化车间卫生管理制度、个人清洁卫生制度、净化车间使用管理制度等内容的培训,合格后持证上岗。

第二十九条                                         企业应在验证的基础上明确规定洁净区环境监测的项目和频次,在静态检测合格前提下,企业应按规定进行洁净室()内空气温湿度、压差、风速、沉降菌和尘粒数的定期监测,并保存监测记录。

第三十条                                                生产激素类试剂组分的洁净室(区)应采用独立的专用的空气净化系统,且净化空气不得循环使用。

第三十一条                                         强毒微生物操作区、芽胞菌制品操作区应与相邻区域保持相对负压,配备独立的空气净化系统,排出的空气不得循环使用。

附录B  参考文献

 

GBT 19000-2000 质量管理体系基础和术语;

GBT 19001-2000 质量管理体系要求

GBT 19001-2003 质量和(或)环境管理体系审核指南;

GBT 19023-2003 质量管理体系文件指南;

YY 0033-2000   无菌医疗器具生产管理规范

YYT 0316-2003  医疗器械风险管理对医疗器械的应用

YYT 0287-2003  医疗器械质量管理体系用于法规的要求

YYT 0467-2003  医疗器械保障医疗器械安全和性能公认基本原则的标准选安全认可准则》

国家食品药品监督管理局第22号令《医疗器械生产质量体系考核办法》

《中国生物制品规程》2000

《药品生产质量管理规范》1998修订;

《药品生产质量管理规范》1998修订(附录);国家食品药品监督管理局第16号令《医疗器械注册管理办法》

《医疗器械生产质量管理规范(GMP)》(草案)    

《药品GMP生物制品附录》(征求意见稿)2005

《血液制品GMP认证检查评定标准》(征求意见稿)2005

《放射性药品认证检查项目》

GB/T 16699-1996《放射免疫分析试剂盒的基本要求》

WS181-1999《生产和使用放射免疫试剂(盒)放射卫生防护要求》

 

            

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

附录C

体外诊断试剂产品研制情况现场核查要求

 

    为了规范体外诊断试剂产品的注册,核实体外诊断试剂产品注册申报资料的真实性,对体外诊断试剂产品研制情况进行现场核查。

第一条 体外诊断试剂产品研制情况现场核查是食品药品监督管理部门对所受理注册申请品种的研制、生产情况及条件进行实地确证,以及对品种研制、生产的原始记录进行审查,并做出是否与申报资料相符评价的过程。

第二条 对第三类体外诊断试剂产品,国家食品药品监督管理局会同省、自治区、直辖市食品药品监督管理局对所受理产品的申请组织进行现场核查,其他类别产品由省、自治区、直辖市食品药品监督管理局组织核查,企业考核申请报省级药监局。

第三条 注册申请人在申请考核时,提交相关材料,说明所完成的试验项目、涉及的主要设备仪器、原料来源、试制场地、委托研究或检测的项目及承担机构等情况。食品药品监督管理部门在受到企业考核申请后,30日内完成核查。

第四条 现场核查的内容。

(一)管理制度制定与执行情况:是否建立了与研制质量管理有关的制度及其执行情况。

(二)研制人员:研制的主要试验人员及其分工,所承担试验研究的项目、研究时间、试验报告者等与申报资料、现场记录是否一致。

(三)研制设备、仪器:能否满足研究所需,应对设备型号、性能、使用记录等进行核查。

(四)试制与研究记录:试验研制方案及其变更、试验研制记录的时间、试验操作者签名是否与申报资料一致;工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致;供稳定性研究和注册检验等所用样品的试制,临床试验用产品的制备等各项研制记录与申报资料是否一致;临床试验的试验数据与申报资料是否一致。

(五)研制、生产情况及条件与有关规定是否相符合。包括申请生产用样品生产条件是否符合《体外诊断试剂生产实施细则》要求等。

(六)原料购进、使用情况:

重点核查:主要原料、中间体购进凭证、数量、使用量及其剩余量,重要辅料的来源;

生物制品重点核查:

 

    1、生产及检定菌毒种、细胞来源、历史、检定、数量、传代稳定性以及三级库的建立、保存和管理的资料;

    2、生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等研究资料;

    3、培养液及添加剂成分的来源和质量标准;

    4、生产用其他原料的来源和质量标准。

(七)样品试制及留样情况:详细核查工艺研究、标准研究、稳定性研究、检验、临床试验等各个阶段的样品数量、贮存条件、留样、使用或销毁记录,重点核查样品试制量是否能满足所从事研究需要的数量。

(八)各项委托研究合同及有关证明性文件。

第五条 现场核查人员可以向被核查机构的实验人员就申报品种相关情况进行询问。注册申报负责人员与研制的主要试验人员,应在核查现场回答与被核查品种有关的问题。

第六条 核查结束后,现场核查人员应根据核查情况填写《药品研制情况核查报告表》,由现场核查人员、被核查机构相关人员签字并加盖其公章。

第七条 现场核查结论综合评价的原则:

1、研制、生产情况及条件经实地确证以及对研究过程中原始记录进行审查后与申报资料一致的,结论为一致。

2、研制、生产情况及条件经实地确证以及对研究过程中原始记录进行审查后与申报资料不一致的,结论为不一致。

3、研制、生产情况及条件经实地确证以及对研究过程中原始记录进行审查后与申报资料不完全一致的,暂不做出是否一致的结论,核查人员须详细描写核查情况,提出处理意见。

第八条 现场核查人员要遵守以下纪律:

(一)认真履行职责,实事求是,工作规范,确保现场核查的公正性和真实性。

(二)核查人员与申报品种有利益关系的,必须回避。

(三)廉洁公正,不得接受被核查机构的馈赠、宴请,不得参与被核查机构组织的消费性活动,严格遵守各项廉政规定。

(四)对核查和抽样中所涉及的研究资料和数据负有保密义务。

 

 

 

 

 

 

 

 

体外诊断试剂研制情况核查报告表

 

 

受理号:

产品名称

 

注册分类

 

注册

申请人

 

(公章)

 

 

核查地址

 

申请机构

负责人

 

(签名)

核查情

试制原始记录:           符合要求      基本符合要求      不符合要求

试制设施:                  适应          基本适应          不适应

研究用样品试制量: 符合申报要求      基本满足要求    不能满足要求

临床试验样品试制量: 满足研究需要      基本满足需要    不能满足需要

检验原始记录:          符合要求      基本符合要求      不符合要求

检验仪器:                  适应          基本适应          不适应

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

        

 

 研制工作存在的问题:

 

 核查中发现的问题:

综合评价:

各核查人

(签名)

 

(省局公章)

 

核查部门负责人

 

(签名)

省局负责人

 

(签名)

      

 

 

 

体外诊断试剂生产实施细则编制说明

 

一、体外诊断试剂生产实施细则起草依据

随着现代生物技术的不断发展,体外诊断试剂新产品,新技术层出不穷,涉及的学科领域日益广泛。体外诊断试剂产品的组分或原料有化学物质、也有生物制品(包括血液制品)或其他物质,生产和质控过程也会涉及到多种活性生物物质的制备技术。为了对体外诊断试剂质量管理体系更有效地进行控制,结合我局对体外诊断试剂监管工作制定相关规定及要求的部署,起草了《体外诊断试剂生产实施细则》。鉴于体外诊断试剂产品的特殊性和风险程度,本实施细则参考了国内相关的法规要求,借鉴了医疗器械其他类产品生产实施细则和药品GMP的经验,同时考虑到与医疗器械质量体系管理规范衔接。

体外诊断试剂原按药品管理部分,生产企业管理是按《药品生产质量管理规范》的要求进行认证,现纳入医疗器械统一监管,本细则在起草过程中,在以《医疗器械-质量管理体系-用于法规的要求》(YY/T0287-2003 idt ISO 134852003)为指导性文件的基础上,参考了《药品GMP生物制品附录》(征求意见稿),《血液制品GMP认证检查评定标准》(征求意见稿),以及药品认证操作性文件《生物制品认证检查项目》、《体外诊断试剂认证检查项目》等的相关要求,遵循适用性原则对体外诊断试剂的生产提出了原则性要求,旨在能够制定科学、合理、切合实际的生产规范,确保体外诊断试剂产品的安全、可控。

二、体外诊断试剂生产实施细则起草过程

20059月,根据我局对体外诊断试剂监管工作制定相关规定及要求的部署,针对体外诊断试剂生产企业质量体系考核,起草制定了《体外诊断试剂生产实施细则》。由于上海地区体外诊断试剂生产企业较多,上海药监局对体外诊断试剂的管理问题也做了比较深入的调查研究,该“细则”的起草主要由上海局承担。2005922日完成了初稿,经初步讨论和修改,2005926日至29日我司组织召开了“体外诊断试剂工作研讨会”,部分省市局、有关技术机构和企业代表对初稿进行了全面的研讨、修改。会上还组织有关人员起草并讨论修改了《体外诊断试剂生产企业审查评定标准》初稿。

会后,我司和上海局根据讨论意见进一步修改整理,形成了《体外诊断试剂生产实施细则》(征求意见稿)和《体外诊断试剂生产企业审查评定标准》(征求意见稿)。20051014日我司下发了“关于对体外诊断试剂相关管理规定征求意见的通知”。2005125日至9日我司组织召开体外诊断试剂相关法规送审稿统稿会上,对反馈意见逐条研究,特别是针对《体外诊断试剂生产企业审查评定标准》采用“是”、“否”的评定方法,部分省市有反馈意见,建议采用几个成熟的实施细则中打分评定方法,保持管理和检查方式的连贯性。会上采纳了这个意见,将检查评定方式改为打分方法。

20065月,根据局里对体外诊断试剂管理新的调整方案,将所有体外诊断试剂全部划归医疗器械进行统一管理,其中包括用于血源筛查和毒、麻、精类诊断试剂的产品,由于采用放射性核素标记的产品,在生产体系、经营管理等多环节均有其特殊要求,而目前医疗器械的法律、法规尚没有该方面的具体要求,故该类产品仍按药品管理。基于上述原则对《体外诊断试剂生产实施细则》进行了再次修改,在原《细则》基础上,将《药品GMP生物制品附录》、《血液制品GMP认证检查评定标准》、《生物制品认证检查项目》、《体外诊断试剂认证检查项目》等药品管理中相关体外诊断试剂的要求进行了补充。该稿在起草过程中,上海局征求了上海审查认证中心,以及上海各类型特别是含有生物制品成分体外诊断试剂生产企业的意见,经反复修改补充,形成了现涵盖各种体外诊断试剂的《体外诊断试剂生产实施细则》。力求保证产品质量不降低,监管到位。

三、体外诊断试剂生产实施细则主要结构和内容

《体外诊断试剂生产实施细则》全文共十二章八十八条,及附录A和附录B。各章分别是第一章总则;第二章组织机构、人员与质量职责;第三章设施、设备与生产环境控制;第四章文件与记录;第五章设计控制与验证;第六章采购控制;第七章生产过程控制;第八章检验与质量控制;第九章产品销售与客户服务控制;第十章不合格品控制、纠正和预防措施;第十一章不良事件、质量事故报告制度;第十二章附则。

四、实施方式

1对于第三类体外诊断试剂产品,生产企业质量体系考核(认证)由国家局医疗器械司牵头,由局药品认证管理中心组织全国生物制品、特药等相关检查员和部分省级医疗器械监管人员,经过培训后,按照《体外诊断试剂生产实施细则》进行体系考核,

按照第三类产品进行管理的体外诊断试剂:

1)与致病性病原体(如乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病、结核等)抗原、抗体以及核酸检测相关的试剂;

2)与血型、组织配型相关的试剂;

3)与人类基因检测相关的试剂;

4)与遗传性疾病相关的试剂;

5)与***品、精神药品、医疗用毒**品检测相关的试剂;

6与治疗药物靶点检测相关的试剂;

2.对于其他类别体外诊断试剂产品,其质量体系考核由省级医疗器械监管部门,按照《体外诊断试剂生产实施细则》进行考核。

3.对产品上市前质量体系考核,仍执行《体外诊断试剂生产实施细则》,对于第三类体外诊断试剂产品,上市前质量体系考核,由国家局会同省局组织进行。其他类别体外诊断试剂产品,产品上市前质量体系考核由省局进行,企业考核申请报省局。

4.对产品上市前质量体系考核,结合体外诊断试剂产品研制情况现场核查共同进行,对于第三类体外诊断试剂产品,研制情况现场核查,由国家局会同省局进行。其他类别产品,现场核查由省局进行。

5.产品上市前质量体系考核与现场核查实施时间,为食品药品监督管理部门受到考核申请后,30日内完成考核。

 

 

 

                             医疗器械司安监处

                              

 

 

 

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